La cappellina che originariamente conservava l’immagine della Vergine era già luogo di venerazione nel 1550, quando il Consiglio comunale deliberò la riparazione dell’edicola originaria. Tuttavia, a causa del suo degrado, l’edicola fu ricostruita nel 1746 nel quartiere di Santa Croce.
L’immagine miracolosa della Vergine ospitata nell’edicola attirava sempre più fedeli, e le abbondanti offerte permisero di sostituire l’edicola con una vera e propria chiesa, la cui costruzione si protrasse dal 1841 al 1859. L’iniziativa nacque da un gruppo di devoti, ispirati dalla testimonianza di una donna di Appignano che, mentre pregava nella cappellina situata nel prato di Santa Croce, affermò di aver visto il volto della Vergine lacrimare. L’evento fu considerato miracoloso e nel 1831 il parroco don Giuseppe Fiorani, insieme al Capitano del Popolo Angelo Benigni, chiese alla curia vescovile di Osimo il permesso per costruire una nuova chiesa. L’autorizzazione fu inizialmente ostacolata da difficoltà finanziarie: nel 1833, mentre il vescovo si mostrava contrario, il cardinale ordinò il trasferimento della sacra immagine nella chiesa matrice.
Solo il 5 giugno 1841 fu concessa l’autorizzazione per l’uso dell’area destinata alla costruzione, e il 29 luglio dello stesso anno il cardinale Giovanni Soglia, vescovo diocesano, pose la prima pietra dell’edificio. Nel 1850 il parroco don Benedetto Santoni poté benedire la cappella e collocarvi l’immagine della Vergine. La prima fase dei lavori si concluse nel 1859.
Nel 1882 la chiesa fu elevata a santuario. Il primo rettore, don Giovanni Pacifico Masi, fece costruire la cappella del Purgatorio, mentre il nipote, don Giovanni Fammilune, realizzò la cappella laterale destra dedicata a Sant’Antonio da Padova. La cappella del Purgatorio venne decorata con ornati eseguiti dal pittore Nicola Didimi di Treia.
Santa Maria Addolorata divenne così il vero santuario di Appignano. Mancava tuttavia un riconoscimento ufficiale da parte delle gerarchie ecclesiastiche, per cui si perseguì l’onore dell’incoronazione dell’immagine miracolosa. Il 14 settembre 1923 fu realizzato un nuovo altare maggiore in marmo e, due giorni dopo, il 16 settembre, si tenne la solenne cerimonia d’incoronazione nella chiesa parrocchiale di San Giovanni Battista, durante la quale il cardinale G. Mori pose una corona d’oro sulla fronte della sacra immagine. Nel pomeriggio si svolse una processione che si concluse con la collocazione definitiva della Madonna presso l’altare maggiore della chiesa dell’Addolorata.